Total Synthesis of (±)-Eusiderin K and (±)-Eusiderin J

Eusiderin merupakan neolignan yang ditemukan pada Virola sp. dan Aniba sp. Virola merupakan genus dari pohon-pohon berukuran sedang asli dari hutan hujan amerika selatan dan berhubungan sangat erat dengan Myristicaceae seperti nutmeg. Sedangkan Aniba merupakan genus tumbuhan berbunga neotropis Amerika dalam famili Lauraceae. Dimana struktur umum dari eusiderin adalah sebagai berikut :

Senyawa eusiderin sangat banyak sekali seperti Eusiderin E, Eusiderin F, Eusiderin K, Eusiderin J, Eusiderin M, Eusiderin G dengan struktur sebagai berikut :

Dalam pembahasan kali ini hanya akan dibahas mengenai Eusiderin K dan Eusiderin J yang di isolasi dari bagian kulit dan tampuk (daun pelindung pada bunga) Licaria chrysopphylla. Dimana tipe bahan alam ini mengandung  cincin 1,4-benzodioksan yang sitotoksi, hepatoprotektif dan aktivitas biologi lainnya.

Strukturnya sendiri adalah sebagai berikut :

Eusiderin K dan Eusiderin J pertama kali disintesis dari pyrogallol, dimana penyusunan ulang claisen digunakan untuk memperoleh 2 unit penting C₆ dan C₃. Meskipun banyak sintesis dari neolignan 1,4-benzodioksan telah di laporkan, sintesis dari 4-hidroksi-3,5-dimetoksi aril belum dilaporkan. Dalam pembahasan ini dikembangkan rute sintesis yang mudah dari Eusiderin K dan Eusiderin J, dimana reaksi penyusunan kembali claisen digunakan untuk memperoleh gugus 4-hidroksi-3,5-dimetoksi aril [5] dan 3,4-dihidroksi-5-metoksi aril [9].

Seperti ditunjukkan pada gambar di atas, pyrogallol sangat mudah diubah menjadi trimetil pirogallol [2]. Reaksi senyawa [2] dengan ZnCl₂ dan asam propionik menghasilkan 2,6-dimetoksi fenol [3] sebanyak 81%. Senyawa [4] sudah tersedia dalam hasil kuantitatif semi mentah oleh reaksi [3] dengan alil bromida, yang dilanjutkan dengan penyusunan ulang claisen di dalam tabung tertutup menghasilkan [5] dengan hasil > 99%. Senyaw [5] kemudian direaksikan dengan PdCl₂ dalam metanol untuk menghasilkan senyawa [6] dengan hasil 88%.

Sintesis unit lain [9] juga dimulai dari pirogallol, yang secara selektif dilindungi oleh (CH₃)₂SO₄ dibawah perlindungan dari Na₂B₄O₇-10H₂O untuk menghasilkan senyawa [7], yang diubah menjadi senyawa [8] dan [9] didalam hasil yang tinggi dengan prosedur yang mirip dengan yang digunakan pada senyawa [5].

Senyawa [6] dan [9] diubah menjadi Eusiderin K sebagai campuran dari isomer (cis dan trans ca 1:7 dengan ₁HMR) dengan oksida perak sebagai reagen pengoksidasi. Kemudian Eusiderin K dilindungi dengan CH₃I didalam kondisi basa untuk mendapatkan Eusiderin J trans. Dalam reaksi ini, isomer cis diubah menjadi isomer trans secara eksklusif dalam kondisi basa.

Sumber :

https://en.wikipedia.org/wiki/Eusiderin

https://en.wikipedia.org/wiki/Virola

https://en.wikipedia.org/wiki/Aniba

Jing, X.B., L, Wang., Y, Han., Y,C.Shi., Y,H.Liu and J,Sun. 2004. “Total Synthesis of Six Natural Products of Benzodioxane Neolignans”. Journal of the Chinese Chemical Society.

Jing, X., W, Gu., P, Bie., X, Ren and X, Pan. 2006. “Total Synthesis of (±)-Eusiderin K and (±)-Eusiderin J”. Synthetic Communications.

TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

            Reserpine (nama pasar Raudixin, Serpalan, Serpasil) merupakan alkaloid indol,obat antisikotik dan antihipertensi yang telah digunakan untuk kontrol tekanan darah tinggi dan untuk meredakan simtom sikotik, meskipun karena adanya perkembangan dari obat-obatan yang lebih baik untuk tujuan-tujuan tersebut dan karena beberapa efek sampingnya, reserpin sangat jarang digunakan saat ini.

            Kerja antihipersensitf dari reserpin merupakan hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolami (diantara neurotransmitter monoamine lainnya) dari ujung saraf simpatik feriferal. Senyawa ini biasanya terlibat dalam mengontrol laju jantung, kekuatan kontraksi kardiak dan resistensi vaskular feriferal.

            Reserpin diisolasi pada tahun 1952 dari akar kering Rauwolfia serpentina, yang sudah dikenal sebagai Sarpagandha dan sudah digunakan selama ber abad-abad di India sebagai obat kegilaan, dan juga sebagai obat demam dan gigitan ular. Mahatma gandhi menggunakannya sebagai obat penenang. Reserpin pertama kali digunakan di Amerika serikat oleh Robert Wallace Wilkins pada tahun 1950. Struktur molekularnya di elusidasi pada tahun 1953 dan konfigurasi aslinya dipublikasikan pada tahun 1955. Total sintesis pertama kali dicapai oleh R.B. Woodward pada tahun 1958.

Sintesis reserpin bertujuan untuk mendapatkan pusat kiral paling banyak ke dalam molekul secepat mungkin. Tahapan awal dari sintesis reserpin dapat dilihat pada gambar di bawah ini :

                        6-metoksitriptamin dan senyawa dengan cincin E akan mengalami reaksi Diels-Alder  yang menghasilkan senyawa berupa benzoquinon dan metil-vinilakrilat.

            Senyawa benzoquinon dan metil vinilakrilat bereaksi, kemudian ia masuk ke keadaan transisi endo dan menghasilkan 3 pusat kiral pada cincin E. selanjutnya mengalami reaksi reduksi Meerwin-Pondor dimana gugus ester dari cincin E berubah menjadi keton dan mengalami siklisasi membentuk sikik 5. Selanjutnya senyawa tersebut di reaksikan dengan Br2 menghasilkan bentuk ion bromonium pada dasar mukanya, dan dilanjutkan dengan reaksi-reaksi berikutnya seperti skema diatas.

            Senyawa hasil tahap 1 kemudian direaksikan dengan CH2N2 dan Ac2O sehingga aldehid pada cincin E berubah menjadi ester dan pada cincin D terdapat 2 gugus hidroksil,selanjtunya senyawa tersebut kehilangan formaldehid sehingga cincin D berubah menjadi rantai terbuka dan mengalami aminasi reduksi dan berikatan dengan cincin A dan B menghasilkan senyawa seperti diatas. Penambahan cincin C dapat terjadi karena adanya senyawa NaBH4 dan MeOH sehingga gugus keton pada cincin C dapat terlepas (dengan reaksi terlebih dahulu membentuk senyawa alkohol dan lain sebagainya) yang selanjutnya mengalami siklisasi membentuk cincin C.

                Tahapan selanjutnya senyawa dari tahap 2 memiliki konformasi yang paling stabil dimana konformasi ini tidak dapat berisomerisasi pusat dengan asam, selanjutnya direaksikan hingga menghasilkan intermediet yang direaksikan dengan asam pivalik, silena dan pemanasan dan dilanjutkan dengan metanolisis sehingga menghasilkan senyawa reserpin.

Sumber :

https://en.wikipedia.org/wiki/Reserpine

TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT

            Seorang ahli kimia memiliki rasa penasaran yang besar untuk menemukan senyawa apa di alam yang tersedia, tapi untuk mendapatkan informasi seperti ini diperlukan isolasi senyawa dari sumber alaminya dan penentuan strukturnya. Hal ini biasanya merupakan tugas yang mudah, terutama ketika senyawa yang diingankan tersedia pada konsentrasi rendah dimana kuantatitas yang sangat besar dari material sumber dibutuhkan untuk ekstrak bahkan sedikit mikrogram dari senyawa yang diinginkan. Dalam keadaan seperti itu skill yang mumpuni dan teknologi dibutuhkan baik dalam prosedur isolasi dan investigasi substituen untuk menetapkan struktur kimianya.

            Cara kedua adalah total sintesis dari senyawa dari molekul yang lebih kecil. dalam pendekatan klasik untuk penentuan struktur, struktur ditentukan untuk bahan alam melalui pembelajar degradasi kimia menjadi molekul yang lebih kecil dan dapat teridentifikasi. Akan tetapi struktur yang ditentukan tersebut tidak ditetapka sebagai benar-benar terkonfirmasi sampai senyawa telah disintesis dan ditunjukkan mirip dalam semua aspek (komposisi, konfigurasi dan konformasi) dengan bahan alam.

PENDEKATAN CINCIN-CINCIN

Johnson telah mengembangkan dua pendekatan linear untuk mensintesis C-nor-D-homosteroid skeleton. Pada pendekatannya yang pertama yaitu pada tahun 1963 tetralone 19 [21] didaptkan  dari reduksi 2,5 dimethoxynaphtalene, sebagai sumber dari cincin C,D. cincin B dan A dibuat dengan anulasi robinson secara beruntutan. Lihat gambar dibawah ini :

            C11 dan C12 [22] olefin diperkenalkan untuk memperoleh [22]. Setelah senyawa [22] di ozonolisis diikuti dengan reaksi aldol menghasilkan dialdehil [23]. Selanjutnya deformilasi dan deoksigenasi menghasilkan kerangkan [24].

            Pada pendekatan johnson yang kedua (1967) cincin-C diperkenalkan secara langsung dengan ukuran cincin yang diinginkan. Dimulai dari ester Hageman [25], yang berperan sebagai sumber cincin D, kondensasi Knoevenagel digunakan untuk menghasilkan cincin C [25 dan 26]. Setelah dekarboksilasi dan aromatisasi cincin D, cincin B dan A dilakukan tahap oleh anulasi robinson [26, 27, 28]. Selanjutnya tahapan reduksi dan reaksi aromatisasi dilakukan untuk menghasilkan rasemat 12. Sintesis asimetrik johnson dari veratramine didapatkan dengan mengadopsi prosedur Mitsuhasi. Akhirnya rantai samping dari 12 difungsionalisasikan oleh penyusunan ulang epoksi-aldehid {29].

            Kontras terhadap  pendekatan pembangunan cincin D-A johnson, Brown memberikan pendekatan baru dengan pendekatan cincin A-D. seperti gambar dibawah ini :

            Pendekatan brown dimulai dari keton Wieland-Miescher [30], yang merupakan sumber biasa dari cincin A, B didalam sintesis de novo steroid, cincin C diperoleh melalui alilasi hidrazon, ozonolisis, kondensasi aldol dan isomerasi oleofin [31, 32]. Cincin D diperoleh dengan alkilasi reduktif dari enon 32 diikuti dengan kondensasi aldol untuk menghasilkan 33 setelah deproteksi.

sumber : 

approaches to the study of natural products. natural products biosynthesis

Li, J.J and E.J.Corey. 2013. Total synthesis of natural products at the frontiers of organic chemistry.