TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

            Reserpine (nama pasar Raudixin, Serpalan, Serpasil) merupakan alkaloid indol,obat antisikotik dan antihipertensi yang telah digunakan untuk kontrol tekanan darah tinggi dan untuk meredakan simtom sikotik, meskipun karena adanya perkembangan dari obat-obatan yang lebih baik untuk tujuan-tujuan tersebut dan karena beberapa efek sampingnya, reserpin sangat jarang digunakan saat ini.

            Kerja antihipersensitf dari reserpin merupakan hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolami (diantara neurotransmitter monoamine lainnya) dari ujung saraf simpatik feriferal. Senyawa ini biasanya terlibat dalam mengontrol laju jantung, kekuatan kontraksi kardiak dan resistensi vaskular feriferal.

            Reserpin diisolasi pada tahun 1952 dari akar kering Rauwolfia serpentina, yang sudah dikenal sebagai Sarpagandha dan sudah digunakan selama ber abad-abad di India sebagai obat kegilaan, dan juga sebagai obat demam dan gigitan ular. Mahatma gandhi menggunakannya sebagai obat penenang. Reserpin pertama kali digunakan di Amerika serikat oleh Robert Wallace Wilkins pada tahun 1950. Struktur molekularnya di elusidasi pada tahun 1953 dan konfigurasi aslinya dipublikasikan pada tahun 1955. Total sintesis pertama kali dicapai oleh R.B. Woodward pada tahun 1958.

Sintesis reserpin bertujuan untuk mendapatkan pusat kiral paling banyak ke dalam molekul secepat mungkin. Tahapan awal dari sintesis reserpin dapat dilihat pada gambar di bawah ini :

                        6-metoksitriptamin dan senyawa dengan cincin E akan mengalami reaksi Diels-Alder  yang menghasilkan senyawa berupa benzoquinon dan metil-vinilakrilat.

            Senyawa benzoquinon dan metil vinilakrilat bereaksi, kemudian ia masuk ke keadaan transisi endo dan menghasilkan 3 pusat kiral pada cincin E. selanjutnya mengalami reaksi reduksi Meerwin-Pondor dimana gugus ester dari cincin E berubah menjadi keton dan mengalami siklisasi membentuk sikik 5. Selanjutnya senyawa tersebut di reaksikan dengan Br2 menghasilkan bentuk ion bromonium pada dasar mukanya, dan dilanjutkan dengan reaksi-reaksi berikutnya seperti skema diatas.

            Senyawa hasil tahap 1 kemudian direaksikan dengan CH2N2 dan Ac2O sehingga aldehid pada cincin E berubah menjadi ester dan pada cincin D terdapat 2 gugus hidroksil,selanjtunya senyawa tersebut kehilangan formaldehid sehingga cincin D berubah menjadi rantai terbuka dan mengalami aminasi reduksi dan berikatan dengan cincin A dan B menghasilkan senyawa seperti diatas. Penambahan cincin C dapat terjadi karena adanya senyawa NaBH4 dan MeOH sehingga gugus keton pada cincin C dapat terlepas (dengan reaksi terlebih dahulu membentuk senyawa alkohol dan lain sebagainya) yang selanjutnya mengalami siklisasi membentuk cincin C.

                Tahapan selanjutnya senyawa dari tahap 2 memiliki konformasi yang paling stabil dimana konformasi ini tidak dapat berisomerisasi pusat dengan asam, selanjutnya direaksikan hingga menghasilkan intermediet yang direaksikan dengan asam pivalik, silena dan pemanasan dan dilanjutkan dengan metanolisis sehingga menghasilkan senyawa reserpin.

Sumber :

https://en.wikipedia.org/wiki/Reserpine