Rabu, 26 April 2017

TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCIN

Mitomycin

Mitomisin merupakan famili dari aziridin yang berisi bahan alam yang diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Termasuk didalamnya adalah mitomycin A, mitomycin B dan mitomycin C. Nama penyebutan hanya mitomycin biasanya merujuk pada mitomycin C.

Isolasi dari 2 antibiotik baru mitomycin A dan mitomycin B dari broth kultur Streptomyce caesipitosus yang ditemukan pada tahun 1956 oleh Hata dan temannya di perusahaan Kyowa Hakko. Hal ini kemudian menjadi bukti mitomycin aktif melawan bakteri gram positif dan gram negatif dan juga melawan beberapa jenis sel tumor didalam manusia maupun hewan.

Pada tahun 1962, Webb dan temannya pada laboratorium Lderle melaporkan elusidasi struktur yang indah dari mitomycin A dan interkonvensinya dengan mitomycin C dan porfirommcin. Tulinsky mengkofirmasi rancangan struktur dari mitomycin A dengan analisis X-ray. Streokimia berhubungan dan mitomycin B ditunjukkan berbeda dari mitomycin A oleh Yahashi dan Matsubara.

Berikut strukturnya :

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA bersamasama seingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C yang menghambat DNA dan RNA.

Mekanisme reaksi mitomycin sebaga obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati, mekansme reaksinya adaah sebgai berikut :

Mekanisme diatas dapat dijelaskan dalam tahap-tahap, yaitu:

1. mitomycin C direduksi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah

2. terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron berdelokalisasi pada cincin siklik serta O karbonil bawah menjadi OH

3. strktur mtomycn mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

4. Dna membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2

5. terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Sumber :
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/np50006a001

Rabu, 19 April 2017

THE ART AND SCIENCES OF TOTAL SYNTHESIS

Total synthesis

Sintesis total merupakan sintesis kimia dari molekul kompleks, yang biasanya merupaka bahan alam, dari simpel, prekursor yang tersedia secara komersil, biasanya dikatakan sebagai proses yang tidak melibatkan bantuan proses biologis yang menghilangkannya dari semisintesis. Molekul target dapat berupa bahan alam, bahan aktif yang penting secara medis, atau senyawa organik yang diinginkan secara teori.

Biasanya tujuan total sintesis adalah untuk menemukan rute baru dari sintesis untuk molekul target yang telah diketahui rutenya. Terkadang tidak ada rute dan ahli kimia berharap dapat menemukan rute alternatif lain untuk pertama kalinya. Satu tujuan penting sintesis total adalah untuk menemukan reaksi kimia baru dan reagen kimia yang baru.

Pada awal dari abad ke 21 kata art dan science total sintesis sangat baru dan kuat. Kelahiran dari sains ini ditandai oleh sintesis urea wohler di tahun 1828. Menjadi ilmu yang presisi dan baru, hal ini telah membawa aliran konstan dari arsitektur molekular yang indah dan dijadikan mesin yang membawa lebih banya lapangan umum dari sintesis organik kedepannya.

Sintesis organik di anggap sebagai peningkatan besar yang bertanggung jawab terhadap beberapa penemuan yang luar biasa dan penting pada abad ke-20 dalam kimia, biologi dan obat-obatan dan berlanjut sebagai bahan dasar penemuan obat-obatan dan proses pengembangan dengan proses myriad dan senyawa untuk inovasi biomedis baru dan aplikasi.

Dalam pembelajaran dari investigasi substansi yang kompleks, seorang investigator cepat atau lambat akan menghadi masalah dari sintesis, dari persiapan substansi dengan metode kimia. Mereka dapat memiliki beragam motif. Mungkin ia ingin menguji kebenaran dari struktur yang ia temukan, atau mungkin ia ingin meningkatkan pengetahuan kita terhadap reaksi dan sifat kimia dari molekul.

Jika substansi nya penting secara praktikal, ia mungkin mengharapkan senyawa sintesis akan lebih murah atau lebih mudah diakses daripada bahan alam. Hal ini dapat menyebabkan dibutuhkannya modifikasi dari beberapa detail dalam struktur molekular. Substansi antibiotik dari kepentingan medis biasanya pertama diisolasi dari mikroorganisme, seperti jamur maupun kuman. Sehingga mereka mungkin dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan.

Kelahiran dari total sintesis terjadi pada abad ke 19. Total sintesis pertama dari bahan alam adalah urea yang ditemukan pada tahun 1828 oleh wohler, dimana secara signifikan hal ii menandai awal mula sintesis organik dan pertama kalinya dimana senyawa anorganik diubah menjadi senyawa organik.

Salah satu contoh dari total sintesis adalah senyawa Tropinone pada tahun 1917, ini merupakan contoh dari total sintesis yang indah dari senyawa alkaloid. Dalam sintesis yang elegan ini yang disebut biomimetic dikarenakan kemiripannya dengan jalur sintesis alami dari tropinon. Robinsom menggunakan urutan tandem didalam salah satu molekul dari succindialdehid, methulamin, dan juga asam aseton dikarboksilik (atau dikarboksilat) yang bereaksi bersama-sama menghasilkan senyawa alami dalam prosedur satu tempat.

Dua reaksi konsekutif Mannich juga terlibat dalam sintesis ini, yang pertama didalam bagian dalam dan yang kedua didalam intermolekular. Dalam jalur total sintesis dari tropinone oleh robinson lebih cepat dari tahunnya dalam hal elegansi dan logika. Dengan sintesis ini Robinson memperkenalkan keindahan kedalam total sintesis dan seni menjadi bagian dari usaha keras nya.

Sumber :

The art and sciences of total synthesis

https://en.wikipedia.org/wiki/Total_synthesis

Reagen dan strategi untuk sintesis total bahan alam terhalogenasi

Sintesis total bahan alam telah memegang banyak peranan penting dalam kimia organik sintesis, salah satunya adalah menjadi inspirasi untuk pengembangan metode dan strategi baru untuk mendapatkan/menemukan struktur tertentu. Bahan alam terhalogenasi menunjukkan 1 kelas dari metabolit sekunder yang dapat menunjukkan metode kimia baru.

Sintesis kimia pertama kali ditemukan oleh Friedrich Wohler yang menemukan bahwa substansi organik, urea dapat diproduksi dari material starter anorganik pada tahun 1828, dimana hal ini yang menjadi batu loncatan dalam kimia. Wohler memperoleh urea dengan mereaksikan timbal sianat dengan ammonium klorida :

Atau dapat juga dengan reaksi antara amoniak dan karbondioksida dalam kondisi asam :

Selama beberapa abad, sintesis total bahan alam telah memiliki kecepatan peningkatan yang luar biasa, dengan pencapaian sintesis yang menantang dengan hampir semua golongan senyawa. Sintesis total dari alkaloid kompleks, terpen-terpen, peptida, dan poliketida telah sangat banyak/berlimpah, sehingga dikatakan kemungkinan jumlah tantangan yang tersisa telah berkurang. Akan tetapi, saat banyak golongan bahan alam telah di sintesis total, 1 dari trend yang jelas ini adalah bahan alam terhalogenasi.

Salah satu tantangan dari alkena terhalogenasi asimetrik adalah transfer ion-halonium. Proses ini dijelaskan di skema di bawah terjadai ketika 3 anggota dari ion halonium mentransfer atom halogen mereka ke olefin yang tidak bereaksi. Proses ini telah dipelajari dengan baik dan sangat cepat, sehingga apabila kompleks kiral yang tepat dapat menambahkan ion halonium ke 1 muka dari alkena proses transfer dapat mengeliminasi enansioselektifitas selama serangan nukleofil yang menghasilkan produk rasemat. Secara tradisional proses ini telah dilihat sebagai tantangan hebat, terutama terhadap semua proses katalitik yang membutuhkan konsentrasi tinggi dari material starter dengan intermediet reaktif selama reaksi.

Salah satu contoh penggunaan sintesis total yaitu sintesis total taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan katena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih, kemudian reaksi kedua dengan ligan kiral amina dan katalis garam triflat, dengan reaksi sebagai berikut :

Sumber :

Treitler, D.S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Columbia : Columbia University.

https://en.wikipedia.org/wiki/Total_synthesis

https://en.wikipedia.org/wiki/W%C3%B6hler_synthesis

http://melatipuspaa.blogspot.co.id/2016/04/sintesis-total-gugus-pelindung-sintesis.html

Selasa, 11 April 2017

GUGUS PELINDUNG

Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap.

Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir).

Gugus pelindung yang baru

Gugus pelindung yang baru selalu diciptakan :perbaikan biasanya adalah kemudahan addisi, stabilitas yang selektif dan di atas semuanya, kemudahan dan selektivitas penghilangan. Dalam tahun 1969 suatu gugus pelindung asam karboksilat yang baru yaitu ester alkohol (1) diperkenalkan

Gambar 1. Ester Alkohol

Reagen (1) mudah dibuat dari tiol (3) dan etilena oksida atau 2-kloroetanol (2). Kemudian asam RCOOH dilindungi oleh pembentukan ester (4) terkatalisa asam.

Reaksi yang membutuhkan perlindungan, katakn R-R' dilakukan dan sekarang gugus pelindung harus dihilangkan. Ini dapat dilakukan dengan reaksi eliminasi (6) atas senyawa yang dioksidasikan (5) dalam kondisi yang jauh lebih lemah dibanding hidrolisis ester yang normal, karena gugus P-nitrofenil sulfonil distabilkan anion secara kuat.

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi. pemilihan gugus pelindung :

1.Mudah dimasukan dan dihilangkan.

2.Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi.

3.Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya.

4.Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus.

Gambar 2. Sintesis Alkohol dan Ketoester

Apabila molekul mengandung beberapa gugus fungsional yang mirip, mungkin perlu dilindungi dengan cara yang berbeda, sehingga mereka dapat dihilangkan dengan kondisi yang berbeda-beda.

penghilangan gugus pelindung dapat terjadi karena :

Solvolisis dasar : penguraian oleh pelarut (contoh : hidrolisis, alkoholisis)
Hidrogenolisis
Logam Berat
Ion Fluoride
Fotolitik
Asam/Basa
Elektrolisis
Eliminasi reduktif
beta- eliminasi
Oksidasi
Subtitusi Nukleofilik
Katalisis logam transisi
Enzim

Ester t-butil sangat mudah dihidrolisis dalam suasana asam. Ester merupakan gugus pelindung yang baik untuk melindungi alkohol dari asam

Suatu ester benzil (seperti ester benzil atau amina) dapat diputus dengan hidrogenolisis.

Gugus methylthiomethyl (MTM) dihapus dihapus oleh asam atau dapat dibelah dengan perak berair atau garam merkuri (netral merkuri klorida) yang kebanyakan eter yang stabil sebagai hasilnya.

Logam alkali (seperti Li) dalam ammonia cair biasanya diterapkan untuk deproteksi benzil (Bn) eter.

2-(trimetilsilil) esteretoksimetil biasanya dipecah dengan HF dalam asetonitril oleh ion fluoride.

Ester fenasil dapat dihilangkan dengan cahaya dengan panjang gelombang 308-313 nm dengan >hasil 70 %.

Misal, iradiasi/pemancaran larutan buffer ester dari p-hidroksi fenasil di suhu kamar.

Metil ester dihilangkan dengan basa

Contohnya :LiOH dapat memecah gugus metil ester sedangkan gugus Boc (t-Butoxycarbonyl) tetap utuh.

Gugus MEM (Metoksi Etoksi Metil) dapat selektif dihilangkan denagntrimetilsilil iodida dalam asetonitril tanpa mempengaruhi metil eter atau gugus ester

Gugus Metoksi Metil (MOM) adalah salah satu gugus yang baik untuk melindungi kelompok alcohol dan fenol.

MOM eter dapat dibuat dari alkohol atau fenol dengan MOMCl (Metoksi Metil Clorida) atau MOMOAc (Metoksi Metil Asetat).

Amina merupakan senyawa organik dan gugus fungsional yang isinya terdiri dari senyawa nitrogen atom dengan pasangan sendiri. Amino merupakan derivatif amoniak. Biasanya dipanggil amida dan memiliki berbagai kimia yang berbeda, yang termasuk amino ialah asam amino, amino biogenik, trimetilamina dan anilin.